Evaluar el número de mutaciones genéticas en tumores como las células de cáncer de pulmón (en la foto) puede ayudar a remediar las decisiones Shutterstock/David A Litman
Los exámenes genéticos que predicen la eficacia de ciertos tratamientos contra el cáncer no son tan efectivos para las personas de ascendencia africana o asiática.
Estos exámenes miden la variedad de mutaciones genéticas en tumores estables, o lo que a menudo se denomina carga mutacional tumoral (TMB). Si alguien tiene un tumor con 10 o más mutaciones genéticas, tiene un TMB alto. Medicina conocida como inmuno inhibidores de puntos de controlque funcionan al convertir el sistema inmunitario en contra de los tumores, han demostrado ser bastante efectivos contra el cáncer en personas con exceso de TMB, pero menos en personas con menos mutaciones.
Esencialmente, el enfoque más correcto para medir la TMB es realizar análisis genéticos de cada tumor y muestras de tejido regulares. Esto se conoce como secuenciación tumoral normal y asegura que las mutaciones inherentes a sus padres no se cuenten como mutaciones tumorales. “Para aquellos que no tienen tejido normal coincidente de una persona, realmente pueden sobreestimar la carga mutacional del tumor”, dice Amin Nassar en la Universidad de Yale en Connecticut.
La mayoría de los centros de tratamiento actualmente utilizan la secuenciación genética solo del tumor, que estima la TMB evaluando los resultados con bases de datos genéticas en lugar del tejido personal de un individuo. Esto protege el dinero y el tiempo, sin embargo la abrumadora mayoría de la información genética en estas bases de datos proviene de personas blancas de ascendencia europealo que significa que estas comparaciones pueden dar lugar a clasificaciones erróneas adicionales de TMB entre las personas de ascendencia asiática o africana.
Para determinar qué tan común está, Nassar y sus colegas recopilaron información sobre 3618 personas del Programa Atlas del Genoma de la mayoría de los cánceres del Instituto Nacional de Cáncer que tenían cánceres que podrían tratarse con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los investigadores utilizaron pruebas genéticas, en lugar de la raza autoinformada, para determinar que 582 personas eran de ascendencia no europea. Dado que las muestras de tejido tumoral y normal estaban disponibles para todas las personas, los investigadores estimaron la TMB con secuenciación tanto de tumor normal como de tumor normal.
Descubrieron que, en la secuenciación estándar solo del tumor, más del doble de TMB en personas de ascendencia no europea en comparación con la secuenciación normal del tumor. Para las personas con ascendencia europea, la secuenciación solo del tumor aumentó el TMB 1,5 veces.
Utilizando este conocimiento, los investigadores desarrollaron un sistema simple para recalibrar los resultados de la secuenciación solo del tumor que tiene en cuenta la ascendencia, la mayoría de los tipos de cáncer y las sobreestimaciones de TMB. Luego examinaron el sistema en un grupo de 456 pacientes que se habían sometido tanto a secuenciación de tumor solo como de tumor normal y encontraron que las sobreestimaciones más bajas de TMB en los resultados de secuenciación de solo tumor. Cuando se examinó a 2800 personas tratadas por cáncer en el Instituto Dana-Farber para la mayoría de los cánceres en Boston, el sistema reveló que el 43,6 por ciento de ellos con ascendencia africana, el 37 por ciento de ellos con ascendencia asiática y el 21 por ciento de ellos con ascendencia europea había sido clasificado erróneamente por secuenciación solo del tumor como con exceso de TMB.
“Si estamos clasificando erróneamente a más negros y asiáticos por tener demasiado TMB, entonces probablemente estamos más dispuestos a darles [immune checkpoint inhibitors]”, dice Nassar. Estos medicamentos no solo son ineficaces en tumores con TMB bajo, sino que también pueden causar efectos no deseados críticos como diabetes, miocarditis y molestias respiratoriasél dice.
Lo que es más, incluso los puntajes TMB correctos probablemente no sean tan útiles para guiar las selecciones de remedios para las personas que son negras o asiáticas. Como parte de este trabajo, los investigadores también examinaron una cohorte separada de 879 personas tratadas en el Instituto de Cáncer Dana-Farber para cánceres de pulmón de células no pequeñas. En ese grupo, 758 personas tenían ascendencia europea, 64 tenían ascendencia africana y 57 tenían ascendencia asiática. Todos tenían un exceso de TMB basado en la secuenciación solo del tumor y han sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
El algoritmo reclasificó a 569 personas con TMB bajo. Luego, los investigadores analizaron los resultados del tratamiento por grupo racial y recalibraron las puntuaciones de TMB. Descubrieron que, después de 36 meses con inhibidores de puntos de control, la tasa general de supervivencia para las personas de ascendencia europea con TMB alto era del 42 por ciento en comparación con el 22 por ciento en aquellos con TMB bajo.
“En las poblaciones de raza blanca, todos sabemos que el TMB primario se correlaciona con un mejor resultado final” después del tratamiento con inhibidores de puntos de control, dice Nassar. Sin embargo, “para los negros y los asiáticos, este realmente no fue el caso”.
Los investigadores encontraron que las personas de ascendencia no europea que tenían puntajes TMB altos tenían tasas de supervivencia más bajas después del tratamiento con inhibidores de puntos de control que aquellas con puntajes TMB bajos. En los negros, las tasas de supervivencia eran del 26 y el 31 por ciento para las puntuaciones máximas y mínimas, respectivamente. Para las personas con ascendencia asiática, han sido del 12 al 29 por ciento.
Esta disparidad podría deberse a las desigualdades en la atención médica, la falta de variedad racial en los ensayos médicos o las limitaciones del estudio, como una medida de patrón pequeña, dice Nassar. “La carga mutacional del tumor no se extrapola a los no blancos”, dice.
Para tratar mejor el cáncer en las personas negras y asiáticas, primero debemos entender por qué es así y qué otras medidas deberían usarse en su lugar. Lo que significa un rango creciente en todos los niveles del proceso de desarrollo de medicamentos, incluido el número de personas negras y asiáticas en los ensayos médicos, dice Nassar. Sin embargo, en el corto plazo, es importante que los médicos sean conscientes de esos sesgos cuando toman decisiones de tratamiento basadas en TMB, dice.
Referencia de la revista: La mayoría de los cánceres de células, DOI: 10.1016/j.ccell.2022.08.022
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